[醫學筆記] 新冠肺炎疫苗之打得到的疫苗就是最好的疫苗

開頭請出阿姆開示，各位有機會真的建議速速get one shot(最好還要再second shot)。本文建議搭配Lose yourself服用(？)

台灣疫情在今天首次正式進入社區感染階段，我的臉書(對我就老頭子還在用臉書)上朋友們貼文鋪天蓋地都是疫情相關的內容，身為一位瘟疫青年(對我這麼草莓cover一下草莓救星也是合理)，小弟來幫大家整理一下目前我們台灣唯一能施打的AZ疫苗的相關資訊，讓大家看一下Z與B，希望能讓大家更了解目前真實世界施打後的狀況，以及釐清大家最擔心的副作用風險。

先說我覺得VE(vaccine efficacy/effectiveness)雖然不是百分百但七十趴已經夠好了，AE(ＡAdverse event/effect)雖然有嚴重的血栓併發症但相對罕見，而且根據目前韓國的經驗看起來亞洲人體質特異更不容易發生。

所以各位跟鼠叔我同年紀的人一定知道我就是選擇友情啊！(沒人要愛我錯了嗎嗚嗚嗚)。

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以下分成三大段，分別為臨床試驗、英國真實世界施打結果、以及韓國真實世界施打結果。

= 臨床試驗 Clinical trial =

AZ疫苗在發表第一篇實驗方法讓人問號，篇幅落落長唸起來讓人懷疑人生的Lancet文章之後(我之前有整理一篇關於三大領跑疫苗AZ/Pfizer/Moderna的臨床試驗，有興趣可以參考)，自年初開始同時在緊急授權的真實世界以及在臨床試驗設計情境底下兩種不同情境持續施打。

= Efficacy =

3月下旬，AZ公布了一份phase III clinical trial期中分析的數據新聞稿，這是在美國、秘魯及智利進行，總計32,449人次的大規模臨床試驗數據。(三月份也就是歐洲各國陸續發生血栓報導的時機)

3/22 AZ發布聲明，宣稱疫苗針對有症狀感染效力為79%，針對重症及住院風險降低100％。不過這份資料被美國審查單位認為參雜過時的資訊，要求AZ重新檢視資料正確性(真的是很想老藝人綜藝摔)

3/25 AZ發表盤點後的新數據，新增了49名新個案，總數為190名有症狀感染者，整體疫苗效力稍稍下修到76%，新聞稿開頭三大賣點如下：

76% vaccine efficacy against symptomatic COVID-19

100% efficacy against severe or critical disease and hospitalisation

85% efficacy against symptomatic COVID-19 in participants aged 65 years and over

雖然修正後的資料看起來仍然美賣，但從第一次Lancet那篇文章裡相當謎樣的劑量出包設計，到這次被質疑資料正確性兩波讓人覺得是在hello(自行帶入英國腔)後，其實已經偶爾會聽到有人不太買AZ的帳了。

2021/05/22 更新

我剛剛又掃了一次AZ網站還是沒看到RCT最後結果，倒是看到這份大外宣，有興趣可以點過去看

COVID-19 Vaccine AstraZeneca Real-World Evidence Summary

= Adverse event/effect =

我記得那篇唸得很痛苦的Lancet裡面(對我真的覺得好難唸)對於AE草草帶過，後來有看到EMA跟WHO的審查資料中有提到AE相關的資料如下

12,021 received at least one dose of Vaxzevria and 8,266 received two doses.
The most frequently reported adverse reactions were injection site tenderness (63.7%), injection site pain (54.2%), headache (52.6%), fatigue (53.1%), myalgia (44.0%), malaise (44.2%), pyrexia (including feverishness (33.6%) and fever >38 °C (7.9%)), chills (31.9%), arthralgia (26.4%) and nausea (21.9%).

提供給各位跟我一樣被疫苗認證為老灰啊的鼠叔們取暖，你看人家只有不到十趴會量到發燒！！絕對不是我們糙老燒不起來！！

總之我坐等最後phase III RCT完整報告，求求你了寫得好懂一點。

= Real world data in UK 英國真實世界數據 =

英國自1月初開始施打AZ疫苗(5/22更新補充，Pfizer自2020/12起施打)，看看下方這精美的官方網站截圖，截至5/9已經有將近七成的成人族群施打過一劑，有超過三成施打第二劑。各位巨龍巨龍你擦亮眼一月之後不論是個案數、住院數以及死亡人數都咻咻咻明顯下降。

三月初英國衛生當局發布了一篇未經同儕審查的文章，題目為Early effectiveness of COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOx1 adenovirus vector vaccine on symptomatic disease, hospitalisations and mortality in older adults in England。

這篇研究的對象是年齡大於70歲的民眾，研究期間為2020/12/08到2021/02/19，共計有超過750萬名研究對象。1/4前英國施打的對象為八十歲以上，因此這段期間的數據另作分析。

研究的設計是case control study，關心的主要結果包含有症狀的PCR確診，住院以及死亡比率。研究結果如下：

1/4前施打輝瑞疫苗的80歲以上對象，在接種第一劑後28-34天的疫苗保護效力為70% (95% CI 59-78%)。
1/4前施打輝瑞疫苗的80歲以上對象，在接種第二劑後14天的疫苗保護效力為89% (95%CI: 85-93%) 。
1/4後施打輝瑞疫苗的70歲以上對象，在接種第一劑後28-34天的疫苗保護效力為61% (95%CI 51-69%)。緊急住院風險下降43%，死亡風險下降51%。
1/4後施打AZ疫苗的70歲以上對象，在接種第一劑後28-34天的疫苗保護效力為 60% (95%CI 41-73%) ，而在35天之後疫苗保護力逐漸上升到73% (95%CI 27-90%)。緊急住院風險下降37％。

2021/05/22 更新

2021/05/13這篇文章正式發表在BMJ上，題目稍有更動為:

Effectiveness of the Pfizer-BioNTech and Oxford-AstraZeneca vaccines on covid-19 related symptoms, hospital admissions, and mortality in older adults in England: test negative case-control study

主要結論跟之前pre-print的文章不變，在以B.1.1.7為主的疫情真實世界情況底下，一劑的AZ或Pfizery在施打後四週有60-70%的保護力減低感染有症狀Covid-19的風險，並且能有效降低住院的風險。

共計有15多萬名70歲以上的試驗對象因為有症狀接受採檢，結果有4萬多名陽性與11萬名陰性。

精美的圖給大家參考。

2021/05/22 更新

最近看到有人分享一篇Realworld的施打疫苗後抗體研究，這篇文章目前還在同儕審查階段尚未正式發表，題目如下。

Spike-antibody responses following first and second doses of ChAdOx1 and BNT162b2 vaccines by age, gender, and clinical factors – a prospective community cohort study (Virus Watch)

針對8,837位平均年齡為65歲注射疫苗受試者，共收集了17,160的血液樣本中(10,508施打AZ，6,457 施打Pfizer)。

接種一劑疫苗初期，Pfizer比AZ更快出現seropositivity to spike。

接種一劑疫苗後28天，兩種疫苗皆可產生96% seropositivity。

接種第二劑疫苗後14天，兩種疫苗皆可產生>99% seropositivity。

接種第二劑疫苗後14天，兩種疫苗皆可測到>250U/ml以上的Spike antibody。

＊雖然有好的血清抗體反應，直覺上會連結一定有好的保護力，但抗體陽性率並不能直接超譯為疫苗保護力，這在學術上還是兩件不同的事情。

* 這篇文章我看到的數據已經跟我那位朋友相隔數天之前看到的略有更動了，雖然整體差距不大，不過我覺得還是提醒大家評讀未經正式發表文章時要更加謹慎。

而在副作用方面，大家最關心的嚴重的血栓相關事件，根據英國MHRA(Medicines & Healthcare products Regulatory Agency)最近一期公布的資料，截至4/28日在2千2百萬劑AZ疫苗(590萬為第二劑)施打後，共計出現242起TTS(thrombosis with thrombocytopenia syndrome)(10.5 per million)，其中93例為CVST(cerebral venous sinus thrombosis)。年紀跟性別分布如下：

= Real world data in South Korea 南韓真實世界數據 =

南韓的官方衛生單位KDCA(Korea Disease Control and Prevention Agency)在5/6初公佈了自2/26日起施打疫苗後的相關數據，官方的資料是韓文我看不懂QQ，英文的參考資料來自路透社的這篇報導：

S.Korea says AstraZeneca, Pfizer COVID-19 vaccines 87% effective after first shot

這次的統計資料針對自2/26起追蹤兩個月，共計超過350萬名60歲以上對象分析。

共計有52萬名接種第一劑疫苗，其餘未接種對象則為對照組。

在32萬名接種AZ疫苗的對象中，出現25例確診，在接種第一劑14天後疫苗的效力統計為86.0%。
在20萬名接種輝瑞疫苗的對象中，出現4例確診，在接種第一劑14天後疫苗的效力統計為89.7%。

上圖是林氏璧醫師部落格跟粉專提供的資料，我搜圖能力低落只會找迷因，這張我找不到原始出處QQ。有點不確定方法學上兩支疫苗的對照組人數為什麼差這麼多，可能是看施打地區而異？

依據KDCA每日掛網公告的資料，截至5/10已經有超過累計四百萬劑的疫苗施打次數，發生嚴重疫苗不良事件的比例相當低如下表：

根據KDCA公布的資料，在疫苗施打的第一個月(2/26-3/25)發生不良事件/反應的比例如下：

因應歐美三月起陸續報導血栓案例，南韓在4/8暫停60歲以下民眾施打，重新檢視討論後，在4/11起恢復施打30歲以上民眾。

我沒有查到官方正式的血栓不良病例報告，只有在幾篇四月初的新聞中看到目前有三例施打疫苗後出現血栓的個案，分別為20歲女性發生肺栓塞跟下肢深層靜脈栓塞，20歲男性發生腦靜脈竇栓塞，以及60多歲安養中心住民發生下肢深層靜脈栓塞。

我看到的這篇新聞發佈日4/7當天KDCA統計的AZ疫苗累計施打數為88萬劑，這個數字或許可以作為某種程度的參考。

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最後提一下疫苗引發的罕見血栓相關副作用，WHO在四月中定名這樣的情況為Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome (TTS)，這之前也有其他的名稱例如VITT(vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia)。

疫苗引起相關血栓相關的議題，在疫苗開打後的post marketing monitoring或者說real world experience才被發現，下面提供台大醫院專門研究凝血醫學的周聖傑醫師針對此一議題專題演講的內容為參考：

https://www.facebook.com/100000478324503/videos/6018722694820282/

林氏璧醫師的部落格文章也有詳細的介紹

AZ疫苗血栓之亂歐洲多國停打什麼是腦靜脈竇栓塞瀰漫性血管內凝血血小板下降？

NEJM 4月就有一串系列文

Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination

Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination

目前我們大概知道TTS的發生和antibody to platelet factor 4 (PF4)相關，機轉類似heparin induced thrombocytopenia (HIT)。

現在被報導和TTS比較有相關的AZ和J&J都是腺病毒載體的疫苗，但造成TTS的機轉跟腺病毒載體之間的關聯目前還不清楚。

發生的時間為注射後4-5天起至數週內。

此外確切的Risk factor目前還不清楚，女性發生的比例較高，但看起來男性也有風險。

牛津團隊在4/15發了個新聞稿，該研究團隊用美國的資料庫(咦?)分析，發現以下幾個結果：

Covid-19診斷後新增CVT 的比例為 35.3 per million(95% CI 22.6–55.2)
significantly higher than patients with influenza (RR=3.83, 95% CI 1.56–9.41, P<0.001)
significantly higher than people who received an mRNA vaccine (RR=6.67, 95% CI 1.98–22.43, P<0.001).

超譯一下我想他們發這篇文意思是說打疫苗雖然會承擔一些微幅升高的血栓風險，但不打疫苗得到Covid-19的話，會有更高的風險發生嚴重的血栓事件。

此外CVT在一般情況下發生的背景值也應該要納入考慮，不同的研究中顯示略微不同的背景值，我挑兩個文章數據供參考

Annual age- and sex-standardized incidence of CVT in cases per 1 million population ranged from 13.9 to 20.2. (Ref)

This should be considered in the context of the incidence of cerebral venous sinus thrombosis in the general population (estimated at 0.22 to 1.57 cases per 100,000 per year). (NEJM editorial)

啊篇幅已經太長了，我個人簡單的意見是除非你有凝血相關疾病，或在使用會增加血栓風險的藥物例如避孕藥，不然以目前的資料看起來，亞洲人因為接種疫苗而得到TTS的風險是相對非常低的。

針對整體AZ疫苗的保護力及副作用，EMA在3/18以及4/23陸續發表聲明，認為施打AZ疫苗的好處仍大過包含TTS在內副作用的風險。

“The overall benefits of Vaxzevria in the prevention of COVID-19 outweigh risks from adverse events including thrombosis in combination with thrombocytopenia (TTS).”

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好再次回到學友跟中基，VE跟AE到底怎麼選擇呢？

俗話說得好，投資一定有風險，基金投資有賺有賠，申購前應詳閱公開說明書。我們的人生就是一連串的風險評估跟選擇，要不要打疫苗也是一次自我風險評估跟選擇。

BBC提供了日常生活的風險給大家參考，如果你不會因為擔心出車禍而選擇不開車，那麼你該因為擔心血栓的風險而選擇不打疫苗嗎？