所以說長新冠究竟是什麼？坦白說我們還不知道。有人摸到鼻子，有人摸到耳朵，也有人摸到尾巴，但是這些都湊起來真的就是大象嗎？
“How do you start a resaerch program when you’re still defining the problem?”
NEJM編輯在2022年2月訪問到NIH的研究計畫RECOVER initiative主持人時開頭直接提了這個問題，你如何定義一個還沒有定義的疾病？
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2201619
另外要提醒在閱讀這些資料時要先釐清研究的時間，研究的對象，當時盛行的病毒株跟整體疫苗狀態等不同的背景，除此之外還有研究所使用的方法(觀察性？對照組？)，這些因素都會影響各個研究得出的結論，這些結論不盡然可以套用在台灣現在所面對的大量Omicron以輕症為主的病患群。
=定義=
Long Covid, post-Covid-19 condition, post-covid syndrome, post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC)，儘管目前國際上缺乏一致的命名共識，但這些不同的名字嘗試描述的都是在感染Covid-19後長期且持續的綜合症狀。
問題來了，染疫後多久才算進到長期？30公分天算長嗎？(鄉民至少要這樣起跳吧)
維持多久才算久？2分鐘個月夠久嗎？
誰來定義什麼才是「長新冠」？
下列的表格是Lancet上一篇短評，標題為Long COVID: aiming for a consensus，簡單來說就是沒有共識，一個長新冠各自表述XD。
我國的康復者指引援引的是WHO的用詞與定義。
WHO在2021年10月的共識會議提出的定義如下
“usually 3 months from the onset of COVID-19 with symptoms that last for at least 2 months and cannot be explained by an alternative diagnosis.”
=機轉=
目前造成Long COVID的確切病生理機轉還未明，陸續有研究提出多種不同的可能機轉例如微血栓、病毒以及免疫紊亂等，而實際各種機轉所貢獻的比例為何目前也仍未有定論。
Science刊登在2022年6月份的一篇文章描述了當前檯面上比較常被討論的三種機轉(精美卡通圖有錢真好)
- microclots
- persistent virus
- deranged inmmne system
BMJ在2021年7月的這篇文章提供了幾張精美的圖說，其中描繪的機制包括免疫發炎反應、後續纖維化變化、血栓形成等等。
針對造成long COVID的機轉陸續有不同團隊提出新的假說，一篇2022年4月份的短文中就提到有人認為HHV reactivation或gut dysbiosis也可能與long COVID有關。不過HHV reactivation這種到底是因是果我想大家都知道就拍共。
=盛行率/症狀=
根據不同的實驗設計、不同的收案對象、不同的觀察時間及疫情期間等諸多變因，各研究所得到的結果差異不小，且目前研究多為回溯性的觀察研究，解讀時應小心勿以單一或少數研究結論為定論。
英國的資料統計至2022年6月初，約有2百萬人自主回報有long COVID症狀，除以約兩千萬染疫人數，比例大約落在10%左右。(這並非嚴謹的研究對象，比較接近真實世界的大數據的概念，有點有趣的是六月份看起來趨勢第一次往下走，反映股市行情嗎(誤))
ESCID在2022年2月先於線上刊載的rapid guidelines中整理了截至2021年底的文章共147篇(誰看得完)，針對幾個重要的問題提出建議，整篇該賴最常出現的一段話就是
“Evidence is insufficient to provide a recommendation for or against “
該賴中整理出最常見的症狀在綜合各研究依序如下
fatigue (31%-58%), dyspnoea (24%-40%), musculoskeletal pain (9%-19%), anosmia/dysgeusia (10%-22%), cognitive impairment (or brain fog; 12%-35%), sleep disturbances (11%-44%), cough (7%-29%), and chest pain (6%-17%)
MMWR在2022年5月刊載了一篇短文，該研究利用電子資料庫回顧了2020年3月到2021年11月間的確診者，並在資料庫中挑選出非感染者的對照組。此研究還進一步針對18-64歲以及≥65歲以上兩種年齡層分析。
結果在18-64歲的組別absolute risk difference為20.8%，≥65歲以上則為26.9%，換句話說也就是18-64歲每5人就有1人因為得到新冠後可能出現相關持續症狀，≥65歲以上則是每4人就有1人。
這篇研究所關注的26項相關症狀結果如下圖，其中值得關注的是pulmonary embolism在兩個年齡層都有2倍的RR，此外年紀大的組別在神經及精神系統相關症狀的風險高於年輕組別。
MMWR的這篇研究並未特別關注疫苗狀態，那麼在施打疫苗對於長新冠的影響為何呢，目前研究得到的結論也並不一致，2022年1月刊登在Lancet Infectious Diseases的這篇文章，應用大規模手機APP回報資料分析的結果發現，打完兩劑疫苗的感染者比起未打疫苗的感染者，28天後仍有持續症狀的風險比顯著較低(OR 0·51, 95% CI 0·32–0·82; p=0·0060;)。
但更近期另一篇2022年5月刊載在Nature medicine的文章則顯示疫苗減少長新冠的風險的效益似乎並不如預期的多，在染疫6個月後至少有一項持續症狀這項指標打疫苗比起沒打疫苗下降約15%的風險。
Compared to people with SARS-CoV-2 infection who were not previously vaccinated (n = 113,474), people with BTI exhibited lower risks of death (HR = 0.66, 95% CI: 0.58, 0.74) and incident post-acute sequelae (HR = 0.85, 95% CI: 0.82, 0.89).
這篇文章從老兵資料庫(誤)大規模收集電子病歷數據分析，並找了多種不同對照組，數字亮出來直接嚇哭。然後Supplemental tables有26個，ㄏㄏ 。這篇研究進行的時間點是2021年1月到2021年10月。施打疫苗的劑次為J&J一劑或BNT/Moderna兩劑。
Vaccinated patients with breakthrough infection : 33,940
Contemporary group : 4,983,491
Historical group : 5,785,273
Vaccinated people without infection : 2,566,369
Unvaccinated patients with infection : 113,474
我整理一下和不同組別比較死亡和至少一項PASC的風險比較如上表。
這篇文章另外比較了新冠BTI住院病患跟過往流感住院病患的死亡率及後遺症，結果顯示新冠的死亡HR=2.43(2.02, 2.93)，後遺症 HR=1.27(1.19, 1.36)。
= 風險因子 =
在媒體報導上常聽到如果染疫第一週有五種以上症狀可能增加長新冠風險，這項發現來自於2021年4月刊載於Nature medicine上的一篇研究，該研究於2020年3月到2020年9月針對4百多萬名APP註冊用戶篩選出4182名收案，其中558(13%)名在染疫後28天仍有症狀。
Experiencing more than five symptoms during the first week of illness was associated with long COVID (odds ratio = 3.53 (2.76–4.50))
ESCMID的rapid guidlines中檢視了多項研究，發現女性和疾病嚴重度這兩項在各研究中較一致被認為顯著風險因子，其餘包含年紀、肥胖、共病等風險因子則在不同研究間有較分歧的結果。
=檢查/治療=
心情點播一首除了復健我什麼都不會。
如同ESCMID的rapid guideline裡所說“Long COVID is a diagnosis of exclusion.”許多檢驗的安排目的反而是為了排除其他診斷，至於到底要安排哪些檢查說來有講等於沒講就是要視個別臨床狀況而定(謝囉)。
目前並無證據明確的藥物治療選項，假如有明確的血栓事件可個別評估風險使用抗凝血藥物，但是明確的藥物選擇、使用劑量跟使用時間長短都沒有明確的指引。
染疫後肺部的纖維化是否要用類固醇或其他藥物治療目前也缺乏設計良好證據品質足夠的研究。
老話一句還是回到Evidence is insufficient to provide a recommendation for or against
只好坐等RECOVER結果不知道跟獵人連載誰會先到來。
= Omicron =
修但幾雷，但是前面的研究多半都是在2021年前的資料，此時此刻世界已經是Omicron的天下了，臨床嚴重度較弱的Omicron造成Long COVID的情形比起前幾代又是如何？
2022年6月一篇刊載Lancet上的Correspondence運用英國的APP數據分析進行的case-control study觀察到Omicron比起Delta有較低的Long COVID。
Omicron 2501/56003 (4.5%) vs Delta 4469/41361 (10.8%)
但是你知道的我們又要說那句，需要更多研究證實Omicron到底後續會有多少長新冠的發生。
References：
- Long COVID: aiming for a consensus
(https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00135-7/fulltext)
- Long covid—mechanisms, risk factors, and management
(https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1648)
- Early clues regarding the pathogenesis of long-COVID
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35272932/) - Post–COVID Conditions Among Adult COVID-19 Survivors Aged 18–64 and ≥65 Years — United States, March 2020–November 2021
(https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7121e1.htm)
- ESCMID rapid guidelines for assessment and management of long COVID
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35182760/)
- Risk factors and disease profile of post-vaccination SARS-CoV-2 infection in UK users of the COVID Symptom Study app: a prospective, community-based, nested, case-control study
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34480857/)
- Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35614233/)
- Risk of long COVID associated with delta versus omicron variants of SARS-CoV-2
(https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00941-2/fulltext)
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