封面圖片來源：https://www.gavi.org/vaccineswork/fourth-covid-19-shot-could-give-higher-immunity-third-dose
說到四季，台通粉必須要推薦這首。
另外一首四季也是非常讚推一下。
怪奇物語第四季上線(硬要扯)，最近也陸續被問到要不要打第四劑的議題，各位少年少女啊，你是否有成為新四劑福音戰士戰士的資質呢？你各位要成立四劑帝國了嗎？(對不起我就是無聊的諧音老頭)
最近跟富奸一樣重出江湖的偶像X醫師(啊到底是誰呢真神秘XD)也針對第四劑發表了一些建議如下：(最近老師更新頻繁建議大家連載追起來啊！)
= 各方指引建議 =
簡單整理美國、歐洲跟台灣的建議如下，各國還是會依照當地流行病學條件等因素略有差異。
ECDC的建議聲明如下：
=目前文獻資料=
整理分享幾篇討論第四劑/第二追加劑時常被引用的文章，幾乎都是來自以色列的研究，是怎樣把NEJM當國語日報在投稿嗎(我酸我道歉)。
1. 以色列研究團隊4月上旬發表在NEJM的這篇original article提供了大規模施打BNT在高風險族群作為第四劑的數據。
設計：Observational study, matched cohort, EMR
時間：January 3, 2022 to February 18, 2022
對象：high-risk persons (i.e., those who were ≥60 years of age or who had an immune deficiency)
年齡中位數72歲，超過8成有至少1項CDC界定的風險因子。
在34萬多名接受第四劑的對象中，最後共有182,122位受試者配對成功(怎麼有來電50的味道)。
主要結果：
短期的觀察結果發現對於感染有約5成的保護力，對於防重症/死亡有約6-7成的保護力。
D7-D30跟D14-D30兩種不同時間區間的分析看起來得到相似的結果。
2. 另一篇也是來自以色列刊登在NEJM的original article則提供了稍微更長一點時間的觀察結果。
設計：Observational study, matched cohort, EMR
時間：January 10, 2022 to March 2, 2022
對象：60 years of age or older and eligible for the fourth dose
總共收了120多萬(什麼概念….)的受試者分析。
主要結果：
這篇文章值得注意的結果是根據研究顯示，第四劑針對感染提供的保護力效果相對短暫，在第四週後開始逐漸下降，到第八週已經和只打三劑的對照組相似。
但在針對重症的防護效果則至少可維持到第六週。
3. 以色列這篇投稿在NEJM的Correspondence提供了我們對健康醫療工作者是否需要第四劑/第二追加劑的一些參考：
設計：Open-label, nonrandomized clinical study
時間：BNT162b2 (December 27-28, 2021), mRNA1273 ( January 5-6, 2022)
對象：BNT組有一半不到60歲，Moderna組有六成五不到60歲。
收案1050 health care workers，154 received 4th dose of BNT162b2 and, 1 week later, 120 received mRNA-1273.
結果：
下圖顯示，第四劑可以讓已下降的抗體濃度回到跟剛施打完第三劑時相似的狀況(但並沒有顯著更多)。此外對Omicron整體的中和能力最差(不ey)。
| BNT162b2 | mRNA-1273 | |
| Any infection | 30% | 11% |
| Symptomatic disease | 43% | 31% |
值得注意的是這個研究裡所有組別(含對照組)的確診者都沒有嚴重到需要住院的程度。
4. 英國的COV-BOOST團隊也在Lancet Infectious Diseases發表了一篇文章，針對先前打過三劑(包含混打)後第四劑的免疫反應提供數據。
設計：RCT, multicentre, blinded, phase 2, sub-study of COV-BOOST
時間：Jan 11, 2022 to Jan 25, 2022
對象：針對先前接受過AZ+AZ+BNT混打或者三劑皆為BNT的兩組受試者。
BNT162b2 (n=83) or half-dose mRNA-1273 (n=83)。
年齡中位數落在70歲左右。
結論：
在humoral跟cellular immunity都看到顯著上升（本研究不包含VE），提醒一下要看是誰跟誰比，舉cellular response for wild-type來說，第四劑後14天比起第四劑施打當天有顯著7倍上升，但是跟第三劑後28天比就沒有顯著差異。(這個表格無敵大有興趣請參考原文)
= 說這麼多所以？=
我的想法跟老師近似，如果你是風險族群那建議施打第四劑/第二追加劑，尤其是老師文中提到的三個問題如果都是yes那建議儘早施打第四劑。
如果你並非明確的風險族群(例如健康年輕醫護人員)，那也許你可以考量自身對於染疫跟後續傳播給親友或病患的風險決定(例如有些人家裡有老有小希望能減少任何一點風險)，來決定要不要接受第四劑/第二追加劑疫苗。
而如果你跟我一樣是頭好胖胖的無局邊緣獨居裝咖郎QQ，那也許真的並不見得需要追打第四劑。
最後小小補充一下如同NEJM的podcast中編輯們所說，雖然研究顯示好處有限，但至少看起來施打疫苗的風險仍然很低(安全性高)，所以在兩邊都放上輕輕的法碼，就端看每個人心裡的天秤往哪邊傾斜了。
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References：
https://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/covid-19-second-booster-dose-etr.html#
https://www.ema.europa.eu/en/news/ecdc-ema-issue-advice-fourth-doses-mrna-covid-19-vaccines
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201570
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2202542
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201688
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00271-7/fulltext
https://www.facebook.com/%E6%84%9F%E6%9F%93%E7%97%87%E9%86%AB%E5%AD%B8%E6%9C%83%E7%99%BC%E7%82%8E%E4%BA%BA-%E9%BB%91%E5%82%91%E5%85%8B%E9%86%AB%E5%B8%AB-101742762088101
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2204616