[醫學筆記] 新冠病毒變異株 Covid-19 variants

圖片來自JAMA

當我們談論病毒變異時，我們在公蝦餃討論什麼？

古希臘哲人曾說：世間唯一不變的就是改變。(大考作文起手式)小弟順手估狗一下這個看起來很像代言普拿疼的哲學家提出的哲思為Panta rhei，意思是一切都在流動(就跟著音樂一起流～動～)，萬物皆在改變，不論人類或病毒皆然。本部落格根本感染雞蛋糕我其實是感染科朱家安(並沒有)。

那為各位點播一首陶晶瑩我變了(鼠叔歌單裡還有蘇芮的變)搭配這篇文章服用。

= Mutation/Variant/Strain =

首先先看看下面這三個常讓人傻傻分不清楚的名詞，參考JAMA的這篇文章<Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean>(對沒錯我很想心情點播賈斯丁逼波)，節錄文中描述這三個名詞的文字如下：

Mutation：The actual change in sequence.  基因序列的改變。

例如D614G 代表在第614位點的codon(我猜應該是exon?)因為基因序列的改變由原本的 aspartic acid (D) 轉變成glycine (G)。

Variant：Genomes that differ in sequence.

Strain：a variant is a strain when it has a demonstrably different phenotype (eg, a difference in antigenicity, transmissibility, or virulence).

不同的Variant之間可能雖然存在基因變異，但不足以產生表現性的差異(例如傳播力或毒性的差異)。當不同的Variant之間存在的變異足以造成顯著的差異時(例如有較強的傳播力或有較嚴重的致病力)，就可以稱之為strain。

所以應該可以理解累積數個mutation之後更容易產生新的variant，而不同的varaint可能會有共同的mutation，下面會再有相關的例子。

= Nomenclature = 

目前有三種較常使用的命名系統，GISAID、Pango以及Nextstrain。

GISAID(global initiative on sharing all influenza data)

原先是用於監測全球流感病毒株的資訊，在此次疫情中則順勢成為全球交流SARS-CoV-2病毒學資訊的重要平台。下面的連結是他們官方頁面上針對命名邏輯的說明。

https://www.gisaid.org/references/statements-clarifications/clade-and-lineage-nomenclature-aids-in-genomic-epidemiology-of-active-hcov-19-viruses/

GISAID分clade的依據主要是依照基因序上的差異遠近(如果你有興趣…)，而命名的方式則是以發生non-synonymous mutation後改變的新氨基酸為名。

舉例如下：

G:     C241T,C3037T,A23403G includes S-D614“G”

GR:   C241T,C3037T,A23403G,G28882A includes S-D614“G” + N-G204“R”

目前比較主要的clade包含早期的S、L，後來分化出來的V、G，以及再從Ｇ衍生而來的GH、GR、GV、GRY。目前全球最主要的是GH跟GR這兩種。

Pango lineage

你知道Pangolin是什麼嗎？

欸幹穿山甲欸～嗚呼～這可以養嗎？(本文字自帶音效)話說他竟然又遇到第二次，世界之大無奇不有。另外分享一下我小時候有練過穿山甲跟穿山王(沒人想知道)。

好這樣太危險我們飛太遠，拉回來講一下Pango linage的分類方法納入了流行病學的資訊，其中一篇文章中列出的表格可能可以幫助理解，若有重大的流病事件則可能達成往下分類條件(網頁有列出一拖拉庫有興趣可以自行參閱)：

Pango lineag由A開始向下階層分支，大家常聽到的B.1.1.7就是走到B這層，而每個字母分到第四層時就會向下一個字母遞延， B.1.1.1.1等同於C.1。

https://cov-lineages.org/pango_lineages.html

Nextstrain

這個命名系統相較於Pango lineage著眼於較長時間且較大規模的變異，每個主要的clade會有一組數字跟字母，數字代表變異出現的年份，字母則是代表出現的順序，後方還可能會補綴造成該變異的主要基因突變(例如20I/501Y.V1)。該系統認為超過20％的clade足以被認定為具重大意義的新分支。

https://nextstrain.org/blog/2020-06-02-SARSCoV2-clade-naming

恩，是不是跟我一樣有看沒懂XD。學界目前對於哪個命名系統才是真理也莫衷一是，這三個命名系統互有短長，合併一起使用可以更全面的提供完整的資訊。但…要先搞懂命名邏輯我覺得心好累QQ。

舉英國株為例，在GISAID系統是GR clade，在Pango lineage是B.1.1.7，在Nextstrain則是20I/501Y.V1。

這段最後來放一張一樣製作精美的經濟學人作圖。

https://www.economist.com/graphic-detail/2021/02/27/the-same-covid-19-mutations-are-appearing-in-different-places

好，弄懂變異株命名的規則的話（有嗎XD），我們就繼續往下看。

= Variant of concern (VOC) =

勇者打剛浩，病毒打鋼美麗極限愛突變沒有終點，如果每一個變異我們都要管人生真的太累。所以CDC就說，那我們來看一下這些變壞壞的病毒到底走鐘到什麼程度來決定要不要岔曉他們。

3/16號的時候偷偷地更新了，目前值得關注的Variant分為三個層級：

Variant of interest：B.1.526, B.1.525, P.2

Variant of concern：除了原本三株B.1.1.7, B.1.351, P.1之外，最近新增了來自加州的B.1.427跟B.1.429(心好累)。

Variant of high consequence：簡單說就是如果VOC更叛逆的話可能會進化成究極體的狀態，目前尚無變異株達到這種壞壞程度。

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html

紐約時報依然經費爆棚的製作精美的頁面值得參考：

https://www.nytimes.com/interactive/2021/health/coronavirus-variant-tracker.html

Pango lineage的頁面也有目前全球幾株重要變異株的即時動態

https://cov-lineages.org/global_report_B.1.1.7.html

https://cov-lineages.org/global_report_B.1.351.html

https://cov-lineages.org/global_report_P.1.html

BMJ的這篇文章整理了目前的疫苗對於B.1.1.7跟B.1.351兩株變異株的相關文獻。

https://www.bmj.com/content/bmj/372/bmj.n597.full.pdf

JAMA的這篇新聞點出了幾個重點，怎樣的免疫力才足夠？哪些病毒株才是需要擔心的？多快需要作出修改？我們有什麼策略？

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777785

英國株、南非株以及巴西株的比較表格如下

昨天才寫完發現NEJM上剛好刊了一篇類似的correspondence，可惡早知道就投NEJM(誤)。

B.1.1.7

Transmissibility : 目前認為有較高的傳播力，可能跟較高的病毒量或N501Y的變異有關。

Severity：目前認為英國株有較高的致死力。

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.01.21250959v1.full

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n579

Pfizer 的BNT162b2疫苗對B.1.1.7的Neutralizing titer(NT)在這篇體外試驗文章中顯示，雖然NT有微幅下降但整體應不至於疫苗失效。

https://science.sciencemag.org/content/371/6534/1152

三月初英國官方公布的real world vaccine effectiveness數據中看到，不論是Pfizer或AZ，施打一劑後在年老族群看起來已經能提供約60%相當的保護力。

B.1.351

Transmissibility：在一篇pre-print的文章中研究發現約增加50%的傳播力。

Severity：同樣一篇文章中提及觀察到可能增加死亡率，但資料不夠完整，仍需更多數據證實。

Vaccine：

B.1.351目前最為人關注的是降低疫苗效力的議題，三月份一篇刊在NEJM上的文章顯示目前AZ疫苗對B.1.351變異株的效力並不理想。

實驗設計：RCT(1:1)、雙盲、Non-HIV 18-65 y/o participants in SA。

主要結果：

• 2026 participants, 1010 and 1011 participants received at least one dose of placebo or vaccine, respectively.
• mild-to-moderate Covid-19 developed in 23 of 717 placebo recipients (3.2%) and in 19 of 750 vaccine recipients (2.5%), for an efficacy of 21.9% (95% confidence interval [CI], −49.9 to 59.8).
• Among the 42 participants with Covid-19, 39 cases (92.9%) were caused by the B.1.351 variant; vaccine efficacy against this variant, analyzed as a secondary end point, was 10.4% (95% CI, −76.8 to 54.8).

另外兩支mRNA based的疫苗在這篇體外的試驗中看起來對於英國株抗體中和的能力僅有小幅下降，但對南非株則有明顯的下降，分別為Moderna 8.6倍及Pfizer 6.5倍的下降。

而目前的證據似乎指向E484K這個小淘氣在作怪，可以看到圖中E484K滿江紅(天啊有夠復古)。

NEJM上這篇用plaque reduction neutralization test方式針對BNT162b2做的體外試驗看起來B.1.351也是一支獨秀。

不過這篇文章跟其他文章其實也都有提到人體的免疫機制其實好複雜的，除了大家很關心的Humoral immunity外，T-cell mediated cellular immunity也具有相當重要的角色，實際上在real world究竟mRNA疫苗或其他疫苗對抗B.1.351的效果如何，這個我們之後再做一集視頻探討(誤)。

NEJM上另一篇針對Moderna做的體外試驗也是顯示B.1.351真是討厭，此外這篇文章中也看到E484K的影響。

雖然看起來NT會下降，但有些專家認為儘管下降但仍然夠用，話說回來目前沒有人知道究竟要多少NT才夠用。

總之我是覺得身為凡夫俗子擔心這個太庸人自擾，那些真正厲害的三星獵人們現在已經著手開始研究疫苗要怎麼修改來對抗已存在跟未來勢必陸續浮現的變種病毒了。目前可能的策略包含提高疫苗劑量、增加boosting dose甚至設計多價疫苗(例如流感疫苗)等等方式，各位讀者請繼續追連載，總之這齣應該不可能富奸化的。

P.1

Transmissibility：目前有些pre-print paper中提到研究發現P.1可能有兩倍的傳播力。

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.26.21252554v1

“We estimate that P.1 may be 1.4–2.2 times more transmissible and 25-61% more likely to evade protective immunity”

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.03.21252706v2.full

Severity：似乎目前仍無資料探討P.1的嚴重度跟死亡率。

Vaccine

因為P.1具有E484K，根據B.1.351的經驗，P.1不ey可能也會降低疫苗的效力。

體外試驗的資料看起來兩支mRNA疫苗都會有NT下降的趨勢，分別為Moderna 2.8倍跟Pfizer 2.2倍。

P.1 變異株目前對疫苗造成的影響還沒有足夠的文獻，J&J在FDA緊急許可的報告中有在拉丁美洲的資料，顯示VE約為60%。另外有看到新聞稿提到AZ疫苗對P.1有效，不過我沒有查到更進一步的科學文獻。

總之我只覺得這齣連載追得我心好累。

 

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郭查理

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References:

推薦CDC之前的研討會參考資料

Mutation/Variant/Strain

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775006

Nomeculature

GISAID

https://www.gisaid.org/references/statements-clarifications/clade-and-lineage-nomenclature-aids-in-genomic-epidemiology-of-active-hcov-19-viruses/

Pango lineage

https://cov-lineages.org/pango_lineages.html

Nextstrain

https://nextstrain.org/blog/2020-06-02-SARSCoV2-clade-naming

Variant of concerns

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html

https://www.nytimes.com/interactive/2021/health/coronavirus-variant-tracker.html

https://www.bmj.com/content/bmj/372/bmj.n597.full.pdf

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777785

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2100362

B.1.1.7

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/03/science.abg3055

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.01.21250959v1.full

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n579

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.21252652v1

B.1.351

https://cmmid.github.io/topics/covid19/sa-novel-variant.html

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102214

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.25.428137v2

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2102017

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2102179

P.1

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.26.21252554v1

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.03.21252706v2

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.433466v1