[醫學筆記] 理想混打？混打疫苗到底行不行？

封面圖：https://www.ft.com/content/428d719a-b53e-4bd1-8cd6-ba796291120b

千呼萬喚的Moderna終於來了，網路上開始出現好想混打的聲音，混打疫苗究竟可不可行？理想混打存不存在？(對沒錯我要推一下行星有夠好聽)

雖然疫苗臨床試驗的設計，是同一種疫苗在施打prime(第一劑)之後，以追加boost(第二劑後)的方式增加並延長疫苗保護力，但現實世界中可能會因為疫苗供應問題，或者因為有新的因素(例如某疫苗在特定族群的副作用較高)改變了疫苗的適用族群，而使得原先施打的prime和後續追加的boost為不同疫苗的情況發生。

而這樣的混打組合，理論上似乎可行，但實際上究竟可不可行，能不能產生和都打同一種疫苗同樣，甚至更好(或更差)的保護效力呢？

根據路透社5/24發表的這篇報導 Factbox: Countries weigh ‘mix and match’ COVID-19 vaccines，許多國家因為上述所提供貨不穩定或副作用考量等因素，而依據有限的臨床證據，提出了關於混打疫苗的國家疫苗施打策略。

文章中提到的國家包含加拿大、中國、芬蘭、法國、挪威、南韓、瑞典、西班牙以及英國等以歐陸國家為主，多為第一劑施打AZ的國家都提出了混打疫苗的政策。

根據路透社的這篇報導 S.Korea says to run mix-and-match trial of COVID-19 vaccines，韓國5/20號宣布將設計AZ和其他疫苗第二劑混打的試驗。

“A health official said the trial will include around 500 military personnel who were vaccinated with a first dose of AstraZeneca’s COVID-19 shot.”

咦？

6/1加拿大的National Advisory Committee on Immunization (NACI)發表了一份關於疫苗混打的聲明，這份聲明基於參考截至5/26前的文獻(下面也會提及)，給出了以下的建議：

第一劑施打mRNA後，第二劑以同廠牌mRNA疫苗為優先，若無法取得原廠牌疫苗，則可以接受施打其他廠牌之mRNA疫苗。(Strong recommendation)
第一劑施打AZ疫苗後，第二劑可以施打AZ或者mRNA疫苗。(Discretionary recommendation)

加拿大的這份聲明中提到，截至5/12為止，第一劑AZ施打後發生VITT的機率為1/82,000，而英國在第二劑AZ後發生VITT的機率為1/600,000。

另外一個有趣的數據是四月底的調查發現，加拿大民眾願意接受Pfizer(92%)跟Moderna(90%)的比例明顯高於接受AZ(52%)。

仔細爬梳(沒錯能用就要用一下這個假掰詞)加拿大這份聲明中參考的文獻，其實哼哼哼跟我之前估狗到的資料也就87％像，意思就是坦白講沒有什麼真的很好的研究能支持或否決混打的策略。雖然有些人看到歐美日的建議心裡的琥碧戈伯就大唱I will follow him，但我覺得還是應該要回到科學的證據上，看看到底證據到哪，我們的現況是什麼，我們的選擇有哪些，才能比較完整全面的來討論在現階段的台灣，是不是適合提倡混打。

之前大家一片高潮的聽到西班牙研究混打有效的消息，其實最早也就是西班牙的新聞(下面兩則連結)，雖然說官方應該不會隨便唬爛，但我覺得一則新聞消息的證據等級為什麼好多人集體高潮，還沒看到正式研究報告前為什麼如此信心滿滿？

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01359-3

https://www.isciii.es/Noticias/Noticias/Paginas/Noticias/Presentaci%c3%b3n-resultados-preliminares-CombivacS.aspx

好，總之下面讓大家看一下現在關於混打比較會被提出來討論的三篇研究

= CombiVacS =

好所以稍微看一下這個研究到底在做什麼，CombiVacS是在西班牙進行的試驗，目前試驗的結果仍未經過同儕審查，但可以在網路上找到preprint paper。

試驗：phase 2, open-label, adaptive, randomised, controlled clinical trial.

(所以我說，只有phase 2 沒有phase 3不是很危險的嗎，為什麼有些人標準在這裡會放寬=”=?)

對象：60歲以下，曾在試驗篩選前8-12週接受過第一劑AZ疫苗者。

方法：隨機分派比例 2:1接受Pfizer or observation。

(是說我有點困惑，這邊應該是要跟第二劑也打AZ的比才會知道混打跟打同樣劑量優劣之分吧？跟什麼都沒打比感覺就是可以想像會贏啊….)

結果：在2021/04/24-04/30間，共計收案676名，其中663名研究對象(Pfizer[n=441]/observation[n=222])完成追蹤到施打後14天。

Primary outcome (這邊摘要跟內文端出來的比較不太一樣，摘要強調跟baseline比，但內文描述的是跟control比。)

IgG-RBD response：from 71.46 BAU/mL at baseline to 7756.68 at day 14
- significantly higher than control group (99.84), p<0.001
IgG against trimetric spike-protein：from 98.4 at baseline to 3684.87 at day 14
- significantly higher than control group (102.25), p<0.001

Secondary outcome

Neutralizing antibodies：from 34.1% at baseline to 100% at day 14.
Cellular response measured by IFN-gamma：4-fold increase

Reactogenicity

Reactions were predominantly mild (68·3%) or moderate (29·9%), and consisted more frequently on injection site pain (88·2%), induration (35·5%), headache (44·4%) and myalgia (43·3%).

這篇文章中也有提到安全性的追蹤預計至少要一年。

我自己一直覺得當你想像更強的免疫反應可以帶來更好地保護效力時，也應該謹慎思考同樣的那未知的免疫反應會帶來怎樣的風險，但不知道為什麼大家都不太談這件事，我覺得很謎啊。

學理上可行，初步結果看起來可行，但大規模做起來最後心痛比快樂更真實的情況也不是沒有。我覺得碰到混打問題就突然就能萬念不動生真實信心的這種現象，我需要一些上師開示才能理解。

= Com-CoV =

另一個我也覺得滿謎的是有些人拿這篇在英國的混打研究初步結果來宣揚混打的好處，可是休淡幾雷，目前有正式刊在Lancet的這篇講的是reactogenecity，還沒公布immunogenicity啊！

好的，Com-COV是在AZ出產國英國做得試驗，現在不只有Com-COV還有Com-COV2，總之更多新奇組合混來混去，貴圈真亂。

Com-COV只有AZ跟BNT，所以會有四種組合：AZ/AZ，AZ/BNT，BNT/BNT，BNT/AZ。

Com-COV2則是在boost組加入了Moderna跟Novavax，總共有六種組合。

Com-COV自2021/02/11到02/26間納入了830名參與者，463名施打間隔為28天，367名施打間隔為84天，兩種間隔的組別內分別則有上述四種組合(AZ/AZ、AZ/BNT、ＢBNT/BNT、BNT/AZ)。

這463名的平均年齡為57歲(笑連郎的副作用可能更強)。

目前Com-COV只公佈了reactogenecity的結果，至於萬眾矚目的immunogenecity預計在六月公布。

不ey的跟之前AZ與BNT各自的研究結果一樣，AZ在第一劑的副作用較強，而BNT則是在第二劑的副作用較強。

而和施打同樣疫苗的組別相比，混打的組別明顯有較多的副作用。

多數的副作用都發生在48小時內，並沒有參與者因為副作用而住院。

在間隔28天施打的組別，施打第二劑後七天，並沒有出現血小板低下的副作用。

= EICOV/COVIM =

6/2來自德國的團隊在medRxiv的平台上發表了未經同儕審查的研究，研究的內容也是在探討混打的安全性和有效性。

研究：prospective, observational cohort study

對象：health care workers immunised between 2020/12/27 and 2021/05/21 at single center

方法：AZ/BNT vs BNT/BNT (跟西班牙不一樣，這是兩種方法對比，不過反而同一種打法的組別是都打BNT，誒畢竟是他們自己國產)

結果：

Reactogenicity

AZ的第一劑副作用最多，AZ/BNT的副作用相對較低。

Immunogenicity

第一劑prime三週後，BNT比起AZ有顯著較高的抗體反應(A)

BNT/BNT跟AZ/BNT兩者在第二劑後三週有相似的抗體反應。

BNT/BNT跟AZ/BNT兩者在第二劑後三週有相似的neutralising antibody response。(D)

BNT/BNT相比於AZ/BNT，在第二劑後三週的T cell response顯著較弱。(E)

總之我覺得關於混打的議題，未來可預期會有更多證據浮現，但目前針對這些有限的證據，我們是不是就能很有信心的說混打一定更好，我心裡覺得還是要回歸幾分證據做幾分建議。

另外值得關注的是，之前大家一直執著於”抗體”的量，後來也逐漸知道不是有量就好，重點是在要產生有用的中和抗體，但中和抗體要多到多少才能代表足夠的疫苗保護力，最近開始有一些文章在探討，但我懶惰這件事情我們下一期在寫個博客做探討~

然後我覺得滿好奇的是T cell immunity到底會在這齣疫苗戰中扮演多重要的角色，會不會某天發現某疫苗雖然抗體不如預期，但T cell immunity卻會被催出來或甚至能有更長期的保護力呢？我自己是滿期待一年兩年後的數據會長得如何。

最後我想說的是擦亮目揪啊各位，我們並不是活在一個每天架上疫苗隨時到貨的理想世界裡。你看我心愛的味味一品經常都不在架上啊，但我有他牌泡麵可以裹腹的時候，我怎麼可能在X聯或X樂福絕食等到有味味一品上架的那一天(拜託找我業配好嗎)。

References：

https://www.reuters.com/world/middle-east/countries-weigh-mix-match-covid-19-vaccines-2021-05-24/

https://www.canada.ca/content/dam/phac-aspc/documents/services/immunization/national-advisory-committee-on-immunization-naci/naci-rapid-response-interchangeability-authorized-covid-19-vaccines-en.pdf

https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3854768

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33991480/

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257334v2

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郭查理