大過年的，就該來除舊佈新更新一下這個已經發霉的網誌吧。
最近如果大家持續有在追兩點檔的記者會，應該會發摟到陸續針對輕症中症的高風險病患，現在有口服或針劑的藥物可以降低進展到重症的風險。
開頭先引用NEJM針對Molnupiravir的editorial結尾這段話，你各位不要跟病毒對賭，疫苗先打起來再說
“Vaccines must be the primary mode of protection against SARS-CoV-2; however, orally bioavailable medications will become an essential tool for physicians in the management of this horrible disease.”
美國FDA自去年底陸續緊急授權兩種口服藥物Paxlovid以及Molnupiravir，最近原本用於重症的Remdesivir也證實能有效降低輕症的高風險病患進展至重症因而通過FDA核可，此外在Omicron霸榜的年代原先適用的許多單株抗體紛紛失效，唯有sotrovimab仍保留對抗Omicron的效果。
本文就在春節帶大家看看這四種針對輕中症的藥物選擇各有哪些優勢與需留意的細節，讓大家未來在面對可預期將出現以輕中症為主導的疫情時能有大致的方向。
天啊這是一檔過年特別節目選妃秀，我根本綜疫(諧音老頭是我)大哥大張菲。(長大才覺得這整個節目父權到不行，性別平權加油好嗎)
大家如果不想看太多廢話(註定的)可以直接參考我國跟FDA的指引。
+++ Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) +++
作用機轉：Nirmatrelvir抑制3-CL Pro(Mpro)蛋白酶，進一步抑制後續病毒轉錄跟複製。ritonavir原本是用於HIV的藥物，在此作用為降低nirmatralvir的代謝以提升藥物濃度。
Pfizer在2021/12/14的新聞稿中公佈了EPIC-HR研究的最終分析結果，與之前11月份公佈的期中分析結果相似，降低高達88%的相對風險。
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
Paxlovid除了針對高風險族群外，同時也有另外兩個研究針對非高風險族群以及暴露後(PEP)預防投藥，其中針對非高風險族群的EPIC-SR(standard risk)研究期中分析結果顯示Paxlovid下降70%的相對風險(2/333, 0.6% vs 8/329, 2.4%)，後續追蹤將近80%收案對象的分析顯示相似的結果(3/428, 0.7% vs 10/426, 2.4%; p=0.051)。
我對PEP的結果滿好奇的不過目前還沒看到相關數據，最近偶爾會有小朋友感染後為了照顧因素家長必須同室，結果隔幾天後家長也確診的個案，我好像沒有聽記者提問有沒有考慮預防性投藥的問題，這題比每天問要不要升三級或部長過年要去哪好多了吧XD。
Pfizer在2022/01/18的新聞稿中提到數個體外試驗顯示Paxlovid對Omicron的效果仍舊維持美賣，目前這些研究數據先行以pre-print形式發表於bioRxiv平台，尚待正式審查。
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-vitro-efficacy-novel-covid-19-oral-treatment
Paxlovid在使用上特別要留意CYP3A相關的藥物交互作用，NIH的指引特地有一個頁面提醒臨床工作者要審視病患使用的藥物。
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/statement-on-paxlovid-drug-drug-interactions/
其中NIH建議可能要考慮選擇其他抗Covid-19的藥物選擇中不乏有臨床上大家常開立的用藥例如amiodarone, clopidogrel, colchicine, rivaroxaban等
我國的用藥說明書中提到的禁忌藥物略有不同，連結如下：
https://www.fda.gov.tw/TC/siteList.aspx?sid=11844
禁止 PAXLOVID 與高度依賴 CYP3A 清除的藥物合併使用，其濃度升高與嚴重和/或危及生命的反應相 關 [參見藥物交互作用 (7.3)]：
• α1 – 腎上腺素能受體拮抗劑：alfuzosin
• 鎮痛藥：pethidine、piroxicam、propoxyphene
• 抗心絞痛藥：ranolazine
• 抗心律不整藥：amiodarone、dronedarone、flecainide、propafenone、quinidine
• 抗痛風：colchicine
• 抗精神病藥：lurasidone、pimozide、clozapine
• 麥角衍生物：dihydroergotamine、ergotamine、methylergonovine
• HMG-CoA 還原酶抑制劑：lovastatin、simvastatin
• PDE5 抑制劑：sildenafil (Revatio® ) 用於治療肺動脈高壓 (pulmonary arterial hypertension，PAH)
• 鎮定/安眠藥：triazolam、oral midazolam
禁止 PAXLOVID 與強效 CYP3A 誘導劑合併用藥，顯著降低的 PF-07321332 或 ritonavir 血中濃度可能 與潛在的抗病毒活性喪失和可能的抗藥性相關。由於停用 CYP3A 誘導劑的延遲補償反應，停用以下任 何藥物後無法立即開始 PAXLOVID 治療：
• 抗癌藥物：apalutamide
• 抗痙攣藥：carbamazepine、phenobarbital、phenytoin
• 抗分枝桿菌藥物：rifampin
• 草藥：聖約翰草（St. John’s Wort (hypericum perforatum)）
+++ Molnupiravir (Lagevrio) +++
作用機轉：Molnupiravir是N-hydroxycytidine(NHC)的prodrug，在體內會形成核苷酸類似物並導致病毒複製錯誤，進一步累積成致病毒凋亡的突變。
Molnupiravir研究MOVe-OUT已於12月中正式發表於NEJM，該研究內容摘要如下：
排除條件中包含腎功能不全或洗腎，孕婦及曾接種疫苗者，因此研究的結果無法應用到這些族群。(但未來勢必多數人會施打疫苗，不過也可以想像如果打疫苗的人好處不明顯研究要做出差異非常困難…)
The rate of hospitalization or death through day 29 was approximately 31% lower with molnupiravir than with placebo (hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.48 to 1.01)
31%…嗯…
Subgroup analysis中有些不具差異，作者群認為是樣本數太少，不過我覺得有幾組分布平均的分組看起來也沒有明顯差異，另外整體來說他們obesity佔了七成，會不會多半是obesity貢獻的差異呢，這顯然跟我們的風險族群組成不大相同。
另外過去曾感染過的人看起來Molnupiravir買不到好處。
這個研究還探討了其他關於症狀改善及病毒量的下降(下圖)等等，看起來多半Molnupiravir組別都比較好，詳細資料在原文章的supplementary中，有興趣可以點連結去看看(應該沒興趣XD)。我猜可能很多人看到31%都直接轉台…
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2116044/suppl_file/nejmoa2116044_appendix.pdf
Molnupiravir在動物實驗中可能致畸胎，使用Molnupiravir特別要留意是不可用於孕婦或哺乳中產婦及計畫生育的育齡成人。
但我想下面這段話感覺才是會讓血氣方剛的男孩紙們最不想選的理由，實在很想call out哲學頻道台通討論一下。
Men of reproductive potential who are sexually active with individuals of childbearing potential should abstain from sex or use a reliable method of contraception for the duration of treatment and for at least 3 months after the last dose of molnupiravir.
最後針對霸榜的Omicron最近Merck也在1/28提出了體外試驗的數據支持Monupiravir的效果應該仍能維持
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-covid-19-medicine-demonstrated-activity-against-omicron-variant-in-in-vitro-studies/
+++ Remdesivir (Veklury) +++
大家的老朋友，從重症撈過界(誤)持續拯救蒼生。
作用機轉：咦還要介紹嗎XD，抑制RdRP(RNA dependent RNA polymerase)。
該研究已正式刊載於NEJM，看看那經費滿滿的製圖如下：
收案納入及排除條件如上表，值得注意的是雖然年齡有往下收案，但只有8位(1.4%)受試者年齡在12~18歲間，此外雖然收案國家包括美國英國西班牙及丹麥，但94.5%的收案對象來源是美國。
風險族群中各項類別收案的個數差異頗大，因此解讀跟應用於臨床時要謹慎評估，文章也有提到部分族群個案數少難以確認其代表性。
這個研究因為行政上的因素提前於四月中止收案，當時的考量包含疫情趨緩，單株抗體上市以及疫苗逐漸普及等等因素。
整體而言在降低進展到重症甚至是降低就醫需求上有顯著成效，意圖使迷因老頭下標87趴不能再高(結果還是講了這個老梗)。
這篇研究也分析了鼻咽檢體病毒量的變化(下圖)，結果發現兩組間下降的趨勢並無顯著差異。這樣的結果也支持鼻咽病毒量並非有效評估病情變化的指標。
這點在editorial中編輯提出質疑，相比與其他抗病毒藥物可以下降病毒濃度，雖然看起來在療效上有效，但是否缺乏降低傳播力的好處？
對於Omicron的效果如何目前仍缺乏臨床試驗結果，近期一篇Correspondence中針對上述幾種抗病毒藥物的體外試驗看起來不論是remdesivir，molnupiravir ，或是Paxlovid針對Omicron的效果都和原始病毒株或其他VOC相似。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2119407
但是可以看到表格上半部其他的單株抗體對上Omicron全軍覆沒，天啊我起承轉合接下來介紹看得到吃不到的單株抗體sotrovimab。
+++ Sotrovimab (Xevudy) +++
作用機轉：單株抗體，和其他競品不同的是sotrovimab設計時針對的epitope是在sarbecovirus結構上相對不易變異的結構，因此相較於其他針對容易變異的ACE2設計的單株抗體而言，sotrovimab更能以不變應萬變，對於不同的變異株仍能保持效果。
下圖中綠色部分為ACE-2，橘色部分則是sotrovimab設計針對的epitope。
圖片來源：https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2107934/suppl_file/nejmoa2107934_appendix.pdf
沒錯又是一篇NEJM，看到這讀者是不是以為NEJM跟X語日報一樣好投稿(說到這想起我有個朋友年紀一把還裝小朋友投稿X語日報真是壞壞XD)。
因為我心已累而且大過年的我應該要好好耍廢所以直接附上人家精美的摘要如下
好心的CDC在指引中幫大家整理了目前不同單株抗體對不同變異株的效果如下表
圖片來源：https://www.cdc.gov.tw/File/Get/_vSWxCY7TjQn1-GqmwJLxg
在Omicron強勢主導的美國，NIH已經強烈建議不應使用對Omicron無效的單株抗體
Because Omicron has become the dominant VOC in the United States and real-time testing to identify rare, non-Omicron variants is not routinely available, the Panel recommends against using bamlanivimab plus etesevimab or casirivimab plus imdevimab (AIII)
雖然效果看起來美賣，但是單株抗體最大的阻力我想就是馬尼媽你麻尼，此外也要特別注意注射後的免疫反應，因此實務應用我想可能難免有其侷限。
看了一堆資料，我自己覺得未來有幾點值得觀察：
打過疫苗後的突破性感染再接受上述治療能有多少額外好處？
應用在暴露後預防的效果如何？
實務上的貯藏分配施用跟大家最愛的CP值如何？如果我們想像的未來是”流感化”，那麼誰可以給藥？需要PCR確診才能投藥嗎？一個克流感療程藥價大概1000NTD，未來可能有天進入大砍價時代CP值考量下誰會生存？
不同機轉的藥物併用有沒有加成的好處？
孕婦跟哺乳產婦用藥建議
腎功能不全用藥選擇
最後是最困難的，到底怎麼發音！！！不能取個簡單點的名字嗎！！！
最後推一下亞東張藥師的佛心整理
https://www.facebook.com/clinicalRx/posts/5098712566826548
References / 參考資料：
NIH guidelines
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/statement-on-therapies-for-high-risk-nonhospitalized-patients/
新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染臨床處置暫行指引
https://www.cdc.gov.tw/Category/Page/xCSwc5oznwcqunujPc-qmQ
CDC 公費COVID-19治療用口服抗病毒藥物領用方案
https://www.cdc.gov.tw/Category/MPage/7UrQaVdMWdvd2J_l1wyehA
台灣食藥署 核准專案製造或輸入之COVID-19藥品相關資訊
https://www.fda.gov.tw/TC/siteList.aspx?sid=11844
Paxlovid
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-vitro-efficacy-novel-covid-19-oral-treatment
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/statement-on-paxlovid-drug-drug-interactions/
Molnupiravir
MOVe-OUT trial : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116044
Molnupiravir NEJM editorial : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2117814
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934
https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-covid-19-medicine-demonstrated-activity-against-omicron-variant-in-in-vitro-studies/
Remdesivir
PINETREE trial : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116846
Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Covid-19 Omicron Variant
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2119407
Sotrovimab
COMET-ICE trial : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934
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